• Một số lưu ý đặc biệt về xử lý thuốc trước và sau khi sử dụng:

• Xử lý thuốc sau khi sử dụng: Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:

– Việc sử dụng lựa chọn piperacillin/tazobactam để điều trị cho từng bệnh nhân nên tính đến sự phù hợp của việc sử dụng penicillin bán tổng hợp phổ rộng dựa trên các yếu tố như mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn và mức độ kháng thuốc đối với các tác nhân kháng khuẩn thích hợp khác.

– Trước khi bắt đầu điều trị, cần kiểm tra kỹ tiền sử phản ứng quá mẫn của người bệnh với penicillin, hoặc các chất beta-lactam nào khác (cephalosporin, monobactam hoặc carbapenem) và các chất gây dị ứng khác. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong (phản ứng phản vệ/sốc phản vệ) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng penicillin, bao gồm cả piperacillin/tazobactam. Những phản ứng này thường xảy ra hơn ở những người có tiền sử nhạy cảm với nhiều chất gây dị ứng. Khi xảy ra các phản ứng nghiêm trọng cần phải ngưng kháng sinh, và có thể cần dùng epinephrin và các biện pháp khẩn cấp khác.

– Piperacillin và tazobactam có thể gây phản ứng bất lợi trên da như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc, với chứng tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính. Nếu người bệnh bị phát ban da, nên theo dõi chặt chẽ và tạm ngưng piperacillin/tazobactam nếu tình trạng nặng hơn.

– Triệu chứng viêm đại tràng giả mạc có thể xuất hiện trong hoặc sau khi dùng kháng sinh, gây ra tiêu chảy nặng, kéo dài có thể gây nguy hiểm đến tính mạng. Trong những trường hợp này nên tạm ngưng điều trị thuốc.

– Điều trị piperacillin/tazobactam có thể dẫn đến khả năng xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc, có thể gây bội nhiễm.

– Các triệu chứng chảy máu xảy ra ở một số bệnh nhân điều trị kháng sinh nhóm beta-lactam. Đôi khi các phản ứng này có liên quan đến các bất thường trong xét nghiệm đông máu, như thời gian đông máu, sự kết tụ tiểu cầu và thời gian prothrombin, và có nhiều khả năng xảy ra ở bệnh nhân suy thận. Nếu biểu hiện chảy máu xảy ra, cần ngưng sử dụng ngay kháng sinh và có biện pháp điều trị thích hợp.

– Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra, nhất là trong điều trị kéo dài.Vì vậy cần phải định kỳ kiểm tra chức năng hệ tạo máu.

– Cũng như điều trị với các penicillin khác, các biến chứng thần kinh dưới dạng co giật có thể xảy ra khi dùng liều cao, nhất là ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

– Sản phẩm này chứa 9,44 mmol (217 mg) natri mỗi lọ bột. Người bệnh có chế độ ăn kiêng natri cần phải kiểm soát.

– Hạ kali máu có thể xảy ra ở những bệnh nhân có trữ lượng kali thấp hoặc ở các bệnh nhân sử dụng đồng thời với các thuốc làm giảm kali huyết, cần theo dõi định kỳ chất điện giải ở những bệnh nhân này.

– Suy thận:

+ Thuốc có khả năng gây độc tính trên thận, nên sử dụng piperacillin/tazobactam cẩn thận ở bệnh nhân suy thận hoặc bệnh nhân thẩm tách máu. Liều dùng tĩnh mạch và khoảng liều sử dụng nên được điều chỉnh theo mức độ suy thận.

+ Trong một phân tích thứ cấp dùng dữ liệu thu được từ một thử nghiệm, ngẫu nhiên có kiểm soát khi độ lọc cầu thận (GFR) được kiểm tra sau khi bệnh nhân suy thận nặng dùng kháng sinh piperacillin/tazobactam thường xuyên, có tỷ lệ cải thiện GFR thấp so với các kháng sinh khác. Kết luận piperacillin/tazobactam là nguyên nhân gây nên sự hồi phục thận chậm ở những bệnh nhân này.

7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

7.1. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:

– Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng piperacillin/tazobactam trong khi mang thai.

– Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính phát triển, nhưng không có bằng chứng gây quái thai. Tuy nhiên, trong khi chờ có đầy đủ kết quả thực nghiệm, cần sử dụng thận trọng cho phụ nữ có thai.

– Piperacillin/tazobactam qua nhau thai. Piperacillin/tazobactam chỉ nên được sử dụng trong thời gian mang thai khi lợi ích của điều trị vượt trội nguy cơ đối với cả bệnh nhân lẫn thai nhi.

– Khả năng sinh sản: Nghiên cứu khả năng sinh sản ở chuột cho thấy không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và phối giống sau khi dùng tazobactam hoặc phối hợp piperacillin/tazobactam trong màng bụng.

7.2. Thời kỳ cho con bú: Piperacillin bài tiết ở nồng độ thấp vào sữa, nồng độ tazobactam trong sữa mẹ chưa được nghiên cứu. Không dùng cho phụ nữ đang cho con bú trừ khi lợi ích của điều trị vượt trội nguy cơ đối với cả bệnh nhân lẫn trẻ bú mẹ.

8. Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy: Chưa có bằng chứng về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc.

• Tương tác, tương kỵ của thuốc:

• Tương tác của thuốc:

• Thuốc giãn cơ không phân cực: Piperacillin khi dùng đồng thời với vecuronium gây kéo dài tác động phong bế thần kinh cơ của vecuronium. Do cơ chế tác động tương tự, sự phong bế thần kinh bởi các thuốc giãn cơ loại không phân cực khác có thể kéo dài khi có sự hiện diện của piperacillin.
• Thuốc chống đông dùng đường uống: Khi sử dụng cùng lúc với heparin, thuốc chống đông dùng đường uống hay các thuốc khác có ảnh hưởng đến hệ thống đông máu và/hoặc chức năng tiểu cầu, cần thực hiện thường xuyên hơn và theo dõi đều đặn các xét nghiệm đông máu thích hợp.
• Methotrexat: Piperacillin có thể làm giảm bài tiết methotrexat; nên kiểm tra mức độ huyết thanh của methotrexat ở bệnh nhân để tránh độc tính.
• Probenecid: Dùng đồng thời probenecid với piperacillin/tazobactam làm tăng thời gian bán thải và làm giảm sự thanh thải qua thận của cả piperacillin và tazobactam. Tuy nhiên nồng độ đỉnh trong huyết tương của mỗi thuốc không bị ảnh hưởng.
• Aminoglycosid: Piperacillin sử dụng riêng lẻ hay với tazobactam không làm thay đổi đáng kể dược động học của tobramycin ở các đối tượng có chức năng thận bình thường hay có sự suy giảm chức năng thận nhẹ hay trung bình. Dược động học của piperacillin, tazobactam, và chất chuyển hóa M1 cũng không bị thay đổi đáng kể khi dùng chung với tobramycin.
• Sự bất hoạt của tobramycin và gentamicin bởi piperacillin đã được chứng minh ở những bệnh nhân suy thận nặng.
• Vancomycin: Không có tương tác dược động nào được ghi nhận giữa piperacillin/tazobactam và vancomycin
• Ảnh hưởng trên các xét nghiệm: Các phương pháp không dùng enzym để đo glucose niệu có thể dẫn đến kết quả dương tính giả, như với các penicillin khác. Do đó, đo nồng độ glucose trong nước tiểu bằng enzyme là cần thiết trong liệu pháp piperacillin/ tazobactam.
• Một số phương pháp hóa học đo nồng độ protein niệu có thể dẫn đến kết quả dương tính giả. Phương pháp đo protein với que thử không bị ảnh hưởng.
• Phản ứng Coombs trực tiếp có thể dương tính.
• Đã có những ghi nhận về kết quả dương tính giả khi sử dụng xét nghiệm Platelia Aspergillus EIA của công ty Bio-Rad Laboratories ở những bệnh nhân được cho dùng piperacillin/tazobactam. Đã có những báo cáo về phản ứng chéo giữa polysaccharid của các loài không thuộc Aspergillus và polyfuranose với thuốc thử xét nghiệm Platelia Aspergillus EIA của Bio – Rad Laboratories.
• Vì thế kết quả xét nghiệm dương tính ở các bệnh nhân đang được điều trị với piperacillin/tazobactam cần được biện giải thận trọng và phải được khẳng định dựa trên các xét nghiệm chẩn đoán bổ sung khác.

• Tương kỵ của thuốc:

• Không được trộn lẫn với các sản phẩm khác (ngoại trừ những loại đã được đề cập trong mục Liều dùng và cách dùng).
• Bất cứ khi nào piperacillin/tazobactam được sử dụng đồng thời với kháng sinh khác (như các aminoglycosid), các chất này phải được dùng riêng. Việc trộn piperacillin/tazobactam với aminoglycosid in vitro có thể dẫn đến việc bất hoạt aminoglycosid.
• Không được trộn lẫn piperacillin/tazobactam với các thuốc khác trong cùng ống tiêm hoặc cùng chai dịch truyền vì chưa xác định được sự tương thích.
• Do sự bất ổn định về hóa học, không trộn lẫn piperacillin/tazobactam với các dung dịch chứa natri bicarbonat.
• Dung dịch lactated ringer không tương thích với piperacillin/tazobactam.
• Không đưa piperacillin/tazobactam vào các chế phẩm máu hoặc albumin thủy phân.

Không đưa piperacillin/tazobactam vào các chế phẩm máu hoặc albumin thủy phân.

• Tác dụng không mong muốn của thuốc:

• Phản ứng không mong muốn thường gặp nhất là tiêu chảy (xảy ra 1/10 bệnh nhân).
• Trong số các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất viêm đại tràng giả mạc và hoại tử thượng bì nhiễm độc xảy ra ở 1 – 10/10.000 bệnh nhân). Tần số cho giảm toàn thể huyết cầu, sốc phản vệ và hội chứng Stevens – Johnson không thể ước tính được từ dữ liệu hiện có.
• Các tác dụng không mong muốn dưới đây được liệt kê theo hệ thống cơ quan và thuật ngữ MedDRA. Trong mỗi nhóm tần số, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự tính nghiêm trọng giảm dần.
• Quy ước tần suất xuất hiện: Rất thường gặp ≥ 1/10, thường gặp ≥ 1/100 đến < 1/10, ít gặp ≥ 1/1.000 đến < 1/100, hiếm gặp ≥ 1/10.000 đến < 1/1.000, rất hiếm gặp < 1/10.000 và chưa rõ (không thể ước tính được từ dữ liệu có sẵn).
• Nhiễm khuẩn, nhiễm ký sinh trùng:
• Thường gặp: Bệnh nấm Candida*.
• Hiếm gặp: Viêm đại tràng giả mạc.
• Rối loạn máu và bạch huyết:
• Thường gặp: Giảm tiểu cầu, thiếu máu
• Ít gặp: giảm bạch cầu.
• Hiếm gặp: Chứng mất bạch cầu hạt.
• Chưa rõ: Giảm toàn thể huyết cầu*, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu tan huyết*, chứng tăng tiểu cầu*, chứng tăng bạch cầu ưa eosin*.
• Rối loạn hệ miễn dịch:
• Chưa rõ: sốc phản vệ*, sốc quá mẫn*, phản ứng dạng phản vệ*, phản ứng phản vệ*, quá mẫn cảm*.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:
• Ít gặp: hạ kali máu.
• Rối loạn tâm thần:
• Thường gặp: mất ngủ.
• Rối loạn hệ thần kinh:
• Thường gặp: đau đầu.
• Rối loạn mạch máu:
• Ít gặp: hạ huyết áp, viêm tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối, đỏ bừng.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất:
• Hiếm gặp: chảy máu cam.
• Chưa rõ: viêm phổi tăng bạch cầu ưa eosin.
• Rối loạn tiêu hóa:
• Rất thường gặp: bệnh tiêu chảy.
• Thường gặp: đau bụng, nôn mửa, táo bón, buồn nôn, khó tiêu.
• Hiếm gặp: viêm miệng.
• Rối loạn gan mật:
• Chưa rõ: Viêm gan*, vàng da.
• Rối loạn mô da và mô dưới da:
• Thường gặp: phát ban, ngứa.
• Ít gặp: Hồng ban đa dạng*, nổi mày đay, phát ban dạng dát-sần*.
• Hiếm gặp: hoại tử thượng bì nhiễm độc*.
• Chưa rõ: Hội chứng Stevens-Johnson*, viêm da tróc vảy, phản ứng thuốc với chứng tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS)*, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP)*, viêm da bọng nước, ban xuất huyết.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết:
• Ít gặp: đau khớp, đau cơ.
• Rối loạn thận và tiết niệu:
• Chưa rõ: suy thận, viêm thận kẽ*.
• Rối loạn toàn thân và tình trạng vùng sử dụng:
• Thường gặp: sốt, phản ứng tại vị trí tiêm.
• Ít gặp: ớn lạnh.
• Đang điều tra:
• Thường gặp: Tăng alanin aminotransferase, tăng aspartat aminotransferase, tổng lượng protein giảm, giảm  lượng albumin máu, xét nghiệm Coombs dương tính, tăng creatinin máu, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng urê máu, thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa kéo dài.
• Ít gặp: giảm đường huyết, tăng bilirubin máu, thời gian prothrombin kéo dài.
• Chưa rõ: thời gian chảy máu kéo dài, men gan gamma-glutamyltransferase tăng cao.
• Liệu pháp piperacillin có liên quan đến tăng tỷ lệ sốt và phát ban ở bệnh nhân xơ hóa nang.

• ADR được xác định trong quá trình thuốc lưu hành trên thị trường.

• Quá liều và cách xử trí:

• Quá liều: Đã có báo cáo hậu mại về quá liều của piperacillin/tazobactam. Các triệu chứng chủ yếu gồm buồn nôn, nôn, và tiêu chảy cũng đã được báo cáo với liều khuyến cáo thông thường. Bệnh nhân có thể bị kích thích thần kinh cơ hoặc co giật nếu tiêm tĩnh mạch với liều cao hơn liều khuyến cáo (đặc biệt khi có suy thận).
• Cách xử trí khi dùng thuốc quá liều:

• Trong trường hợp dùng quá liều, nên ngưng dùng thuốc piperacillin/tazobactam. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Điều trị nên được hỗ trợ và triệu chứng theo biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân.
• Nồng độ cao trong huyết thanh của piperacillin hoặc tazobactam có thể được giảm bằng thẩm tách máu.