- Các phản ứng quá mẫn, bao gồm sốc phản vệ đã được báo cáo trong cả hai trường hợp có hoặc không có tiền sử dị ứng với các thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3.
- Các thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3 làm gia tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin. Hầu hết các báo cáo đều có liên quan đến việc sử dụng đồng thời với các thuốc tác động lên hệ serotonin (ví dụ như các thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin (SSRI), các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin và norepinephrin (SNRI), các thuốc ức chế monoamine oxidase (IMAO), mirtazapin, fentanyl, lithium, tramadol và xanh methylen tiêm tĩnh mạch). Một vài trường hợp được báo cáo đã tử vong. Ngoài ra, hội chứng serotonin xảy ra khi sử dụng quá liều các thuốc kháng receptor 5-HT3 đơn trị liệu cũng đã được báo cáo. Phần lớn các báo cáo về hội chứng serotonin liên quan đến thuốc kháng receptor 5-HT3 xuất hiện tại đơn vị chăm sóc sau khi gây mê (PACU) hoặc trung tâm tiêm truyền.
- Các triệu chứng liên quan đến hội chứng serotonin bao gồm sự kết hợp các dấu hiệu và triệu chứng sau: thay đổi trạng thái tâm thần (như bối rối, ảo giác, mê sảng, hôn mê), sự tự chủ không ổn định (như tim đập nhanh, huyết áp không ổn định, chóng mặt, toát mồ hôi, đỏ bừng, tăng thân nhiệt), triệu chứng thần kinh cơ (như run, cứng cơ, giật rung cơ, tăng phản xạ, mất phối hợp), co giật, có hoặc không có triệu chứng đường tiêu hóa (như buồn nôn, nôn, tiêu chảy). Bệnh nhân nên được cấp cứu khi có hội chứng serotonin, đặc biệt là khi sử dụng đồng thời sản phẩm dung dịch tiêm Palonosetron Bidiphar 0,25mg/5ml với các thuốc tác động lên hệ serotonin khác.
- Nếu xảy ra các triệu chứng của hội chứng serotonin, ngừng ngay việc sử dụng Palonosetron Bidiphar 0,25mg/5ml và bắt đầu các phương pháp điều trị hỗ trợ. Bệnh nhân nên được cảnh báo trước sự tăng nguy cơ của hội chứng serotonin, đặc biệt là khi sử dụng chung sản phẩm với các thuốc tác động lên hệ serotonin khác.
- Tác động lên hệ tiêu hóa:
- Vì palonosetron có thể làm tăng thời gian chuyển vận của ruột già, do đó bệnh nhân có tiền sử bị táo bón hoặc có các dấu hiệu của tắc nghẽn ruột bán cấp nên được theo dõi sau khi sử dụng Palonosetron.
- Mặc dù palonosetron được sử dụng an toàn cho 192 bệnh nhân có suy tim kèm theo trong nghiên cứu pha 3, dung dịch tiêm Palonosetron Bidiphar 0,25mg/5ml nên được dùng thận trọng cho bệnh nhân có hoặc có thể tiến triển kéo dài khoảng dẫn truyền tim, đặc biệt là khoảng QT có điều chỉnh. Cũng cần thận trọng ở bệnh nhân có hạ kali, hạ magiê, bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu có khả năng gây ra rối loạn điện giải, bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh, bệnh nhân dùng thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc có thể dẫn đến khoảng QT kéo dài, và điều trị anthracyclin liều cao tích lũy.
- Trong 3 thử nghiệm nòng cốt, ECG lúc trước và 24 giờ sau khi dùng palonosetron hoặc một thuốc so sánh: Tỷ lệ bệnh nhân (<1%) có thay đổi khoảng QT và khoảng QT có điều chỉnh (giá trị tuyệt đối >500 msec hoặc có thay đổi >60 msec so với ban đầu) là tương đương với thuốc so sánh.
- Thận trọng cho các đối tượng đặc biệt:
Trẻ em:
- Buồn nôn và nôn do hóa trị liệu:
+ An toàn và hiệu quả của palonosetron đã được công bố ở trẻ em từ 1 tháng đến dưới 17 tuổi dùng để phòng ngừa buồn nôn, nôn cấp tính ở chu kỳ đầu tiên hoặc lặp lại của liệu pháp hóa trị liệu gây nôn, bao gồm hóa trị liệu gây nôn trầm trọng.
+ Đã có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thực hiện ở 165 trẻ em từ 2 tháng đến dưới 17 tuổi được dùng liều duy nhất palonosetron 20mcg/kg (tối đa 1,5mg) truyền tĩnh mạch 30 phút trước khi bắt đầu hóa trị liệu. Trong đó, thử nghiệm này chứng minh rằng bệnh nhi cần liều palonosetron cao hơn người lớn để phòng ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu, dữ liệu an toàn phù hợp với dữ liệu đã được công bố ở người lớn.
- Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật: Chưa có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng palonosetron ở bệnh nhi để phòng ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.
Người cao tuổi:
- Phân tích dược động học trên người không cho thấy sự khác biệt nào về dược động học palonosetron giữa bệnh nhân ung thư ≥65 tuổi với những bệnh nhân từ 18-64 tuổi. Không nhận thấy sự khác biệt về an toàn và hiệu quả giữa những người cao tuổi với những bệnh nhân khác, tuy nhiên không loại trừ trường hợp một số bệnh nhân lớn tuổi sẽ nhạy cảm hơn. Không cần chỉnh liều hay theo dõi đặc biệt ở những bệnh nhân cao tuổi.
- Trong 1520 bệnh nhân tham gia thử nghiệm palonosetron PONV, có 73 (5%) bệnh nhân lớn hơn 65 tuổi. Không có khác biệt nào về an toàn giữa nhóm người cao tuổi và nhóm trẻ hơn, mặc dù sự nhạy cảm cao hơn ở một số bệnh nhân lớn tuổi là điều không thể tránh khỏi. Không có sự khác biệt về hiệu quả ở những bệnh nhân cao tuổi được chỉ định palonosetron cho CINV hoặc PONV. Tuy nhiên, an toàn và hiệu quả của palonosetron ở người cao tuổi chưa được đánh giá đầy đủ.
Bệnh nhân suy thận:
- Tình trạng suy thận vừa và nhẹ ảnh hưởng không đáng kể đến các thông số dược động học của palonosetron. Lượng phân bố vào hệ thống tuần hoàn chung ở bệnh nhân suy thận nặng tăng xấp xỉ 28% so với người khỏe mạnh. Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân có suy thận ở bất kỳ mức độ nào.
Bệnh nhân suy gan:
- Tình trạng suy gan không ảnh hưởng đáng kể đến sự thanh thải của palonosetron so với chức năng gan bình thường. Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân có suy gan ở bất kỳ mức độ nào.
- Sản phẩm dung dịch tiêm Palonosetron Bidiphar 0,25mg/5ml không nên dùng để phòng ngừa hay điều trị buồn nôn và nôn trong những ngày sau khi hóa trị liệu ngoại trừ trường hợp sử dụng chống nôn cho đợt hóa trị liệu khác.
- Sản phẩm có chứa ít hơn 1mmol natri (23mg) mỗi lọ, do đó về bản chất có thể xem như không có natri.
- Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:
- Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:
- Palonosetron thuộc nhóm B;
- Tóm tắt nguy cơ:
- Các nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng palonosetron trên đối tượng phụ nữ mang thai chưa được thực hiện. Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, không quan sát thấy ảnh hưởng của thuốc lên sự phát triển của phôi/ thai nhi khi cho chuột và thỏ uống palonosetron trong suốt kỳ sinh sản với liều cao hơn 1894 và 3789 lần so với liều tiêm khuyến cáo của người. Vì các nghiên cứu ở động vật thường không dự đoán chính xác đáp ứng trên người, do đó Palonosetron Bidiphar 0,25m/5ml chỉ nên được dùng khi thực sự cần thiết.
- Dữ liệu thử nghiệm trên động vật:
- Trong các nghiên cứu trên động vật, không quan sát thấy ảnh hưởng của thuốc lên sự phát triển của phôi/ thai nhi ở chuột mẹ mang thai khi cho uống liều lên đến 60mg/ kg/ ngày (1894 lần liều tiêm khuyến cáo của người tính theo diện tích bề mặt cơ thể) hoặc thỏ mẹ mang thai khi cho uống liều lên đến 60mg/ kg/ ngày (3789 lần liều tiêm khuyến cáo của người tính theo diện tích bề mặt cơ thể) trong suốt quá trình mang thai.
- Chưa rõ liệu palonosetron có được bài tiết trong sữa mẹ hay không. Vì nhiều thuốc tiết vào trong sữa mẹ và khả năng gây ra những tác dụng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, đồng thời nguy cơ gây độc tế bào của palonosetron đã được nhận thấy trong nghiên cứu độc tế bào trên chuột. Do đó, cần phải đưa ra quyết định là ngừng cho trẻ bú mẹ hay ngừng dùng thuốc tùy vào sự quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
- Không có dữ liệu liên quan đến tác động của palonosetron trên sự sinh sản.
- Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy:
- Không có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
- Do palonosetron có thể gây ra chóng mặt, buồn ngủ hay mệt mỏi. Vì vậy, các bệnh nhân nên được cảnh báo tình trạng này khi lái xe hoặc vận hành máy móc.
- Tương tác, tương kỵ của thuốc:
- Palonosetron được đào thải ra khỏi cơ thể thông qua thận và chuyển hóa qua các enzym CYP. Hơn nữa, các thử nghiệm in vitro cho thấy palonosetron không phải là tác nhân ức chế CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4/5 (CYP2A19 chưa được nghiên cứu) và cũng không hoạt hóa các enzym CYP1A2, CYP2D6 hoặc CYP3A4/5. Vì vậy, khả năng xảy ra tương tác thuốc trên lâm sàng của palonosetron thấp.
- Hội chứng serotonin (bao gồm các triệu chứng như thay đổi trạng thái tâm thần, sự tự chủ không ổn định, các triệu chứng thần kinh cơ) đã được mô tả khi dùng đồng thời với các thuốc kháng receptor 5-HT3 và các thuốc tác động lên hệ serotonin khác bao gồm các thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin (SSRI), các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin và norepinephrin (SNRI) (xem thêm mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
- Sử dụng đồng thời 0,25mg palonosetron tiêm truyền tĩnh mạch và 20mg dexamethason tiêm tĩnh mạch ở những người khỏe mạnh cho thấy không có tương tác dược động học giữa palonosetron và dexamethason.
- Trong những nghiên cứu ở những người khỏe mạnh về tương tác khi tiêm bolus tĩnh mạch 0,25mg palonosetron vào ngày 1 và uống aprepitant trong 3 ngày (125mg/80mg/80mg), dược động học của palonosetron bị ảnh hưởng không đáng kể (AUC không thay đổi, Cmax tăng 15%).
- Trong một nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh, liều duy nhất palonosetron tiêm truyền tĩnh mạch (0,75mg) và uống metoclopramid (10mg 4 lần mỗi ngày) không có tương tác dược động học đáng kể.
- Trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng, palonosetron tiêm được dùng an toàn với các corticosteroid, các thuốc giảm đau, thuốc chống nôn, thuốc chống co thắt và các tác nhân kháng cholinergic.
- Palonosetron không ức chế hoạt tính chống ung thư trong thử nghiệm với 5 tác nhân hóa trị liệu (cisplatin, cyclophosphamid, cytarabin, doxorubicin và mitomycin C) trong mô hình u ở chuột.
- Không được trộn lẫn sản phẩm với các thuốc khác.
- Tác dụng không mong muốn:
- Vì các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện dưới những điều kiện rất khác nhau, cho nên không thể so sánh tỷ lệ tác dụng không mong muốn quan sát được trong thử nghiệm lâm sàng của một thuốc này với một thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ được báo cáo trên thực tế.
- Buồn nôn và nôn do hóa trị liệu:
Người lớn:
- Trong thử nghiệm lâm sàng phòng ngừa buồn nôn và nôn gây ra bởi hóa trị liệu gây nôn vừa hoặc trầm trọng, 1374 bệnh nhân được cho dùng palonosetron. Tác dụng không mong muốn được xem là tương tự nhau về tần suất và mức độ giữa palonosetron, ondansetron và dolasetron. Bảng dưới đây liệt kê tất cả các tác dụng không mong muốn được báo cáo trên ≥2% bệnh nhân trong các thử nghiệm này (Bảng 1):
Bảng 1: Tác dụng không mong muốn ≥2% ở bất kỳ nhóm điều trị nào trong nghiên cứu buồn nôn và nôn
Biểu hiện | Palonosetron 0,25mg (N=633) | Ondansetron 32mg I.V. (N=410) | Dolasetron 100mg I.V. (N=194) |
Đau đầu | 60 (9%) | 34 (8%) | 32 (16%) |
Táo bón | 29 (5%) | 8 (2%) | 12 (6%) |
Tiêu chảy | 8 (1%) | 7 (2%) | 4 (2%) |
Chóng mặt | 8 (1%) | 9 (2%) | 4 (2%) |
Mệt mỏi | 3 (<1%) | 4 (1%) | 4 (2%) |
Đau bụng | 1 (<1%) | 2 (<1%) | 3 (2%) |
Mất ngủ | 1 (<1%) | 3 (1%) | 3 (2%) |
- Trong một thử nghiệm khác, có 2 trường hợp bị táo bón nặng sau khi dùng liều duy nhất palonosetron xấp xỉ 0,75mg, gấp 3 lần liều khuyến cáo. Một bệnh nhân được cho uống 10mcg/kg trong nghiên cứu buồn nôn, nôn sau phẫu thuật và một trường hợp người tình nguyện khỏe mạnh được cho dùng liều 0,75mg I.V. trong một nghiên cứu dược động học.
– Trong các nghiên cứu lâm sàng, tần suất của các tác dụng không mong muốn được báo cáo dưới đây được đánh giá là có liên quan đến điều trị hoặc không rõ nguyên nhân, xảy ra sau khi dùng palonosetron cho người lớn dùng cùng với các liệu pháp điều trị ung thư khác:
+ Tim mạch: 1%: nhịp tim nhanh không liên tục, tim đập chậm, hạ huyết áp; <1%: tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim, ngoại tâm thu, nhịp xoang nhanh, loạn nhịp xoang, ngoại tâm thu trên thất và khoảng QT kéo dài. Trong nhiều trường hợp, palonosetron không có sự liên quan rõ ràng.
+ Da: <1%: viêm da dị ứng, phát ban.
+ Thị giác và thính giác: <1%: say tàu xe, ù tai, kích thích mắt, giảm thị lực.
+ Hệ tiêu hóa: 1%: tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng, khô miệng, nấc và đầy hơi.
+ Toàn thân: 1%: yếu, <1%: mệt mỏi, sốt, bốc hỏa, có triệu chứng giống cúm.
+ Gan: <1%: tăng thoáng qua và không có triệu chứng với AST và/ hoặc ALT và bilirubin. Những thay đổi này xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân hóa trị liệu có gây nôn trầm trọng.
+ Chuyển hóa: 1%: tăng kali huyết, <1%: rối loạn điện giải, tăng đường huyết, nhiễm toan chuyển hóa, gluco niệu, ăn không ngon, chán ăn.
+ Cơ xương: <1%: đau khớp.
+ Hệ thần kinh: 1%: chóng mặt, <1%: buồn ngủ, mất ngủ, ngủ nhiều, dị cảm.
+ Tâm thần: 1%: lo âu, tâm trạng hưng phấn.
+ Hệ tiết niệu: ứ đọng nước tiểu.
+ Mạch: <1%: đổi màu tĩnh mạch, phồng tĩnh mạch.
Trẻ em:
– Trong nghiên cứu lâm sàng ở trẻ em về phòng ngừa buồn nôn và nôn gây ra, 163 bệnh nhân được tiêm truyền tĩnh mạch palonosetron liều duy nhất 20mcg/kg (tối đa 1,5mg) trước khi bắt đầu đợt hóa trị liệu đầu tiên 30 phút. Tuổi trung bình là 8,4 tuổi (khoảng từ 2 tháng tuổi đến 16,9 tuổi) và có 46% nam, 93% người da trắng.
– Những tác dụng không mong muốn dưới đây được báo cáo cho palonosetron:
+ Hệ thần kinh: <1%: đau đầu, chóng mặt, rối loạn vận động.
+ Toàn thân: <1%: đau tại vị trí tiêm truyền.
+ Da liễu: <1%: viêm da dị ứng, rối loạn da.
– Trong nghiên cứu, các tác dụng không mong muốn được đánh giá trên những bệnh nhi dùng palonosetron đến 4 đợt hóa trị.
10.2. Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật
– Các tác dụng không mong muốn được trích dẫn ở Bảng 2 được báo cáo xuất hiện ở ≥2% người lớn dùng palonosetron 0,075mg I.V. ngay trước khi gây mê trong nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược tại một thử nghiệm lâm sàng pha 2 và hai thử nghiệm lâm sàng pha 3. Tỷ lệ biểu hiện giữa nhóm sử dụng palonosetron và nhóm dùng placebo là tương tự nhau. Trong nhóm người phẫu thuật, một số thuốc được sử dụng trước và trong khi phẫu thuật có thể làm trầm trọng hơn hoặc có liên quan đến các triệu chứng này.
Bảng 2: Tác dụng không mong muốn ≥2% ở bất kỳ nhóm điều trị nào trong nghiên cứu buồn nôn và nôn sau phẫu thuật
Biểu hiện | Palonosetron 0,075mg (N=336) | Giả dược (N=369) |
Kéo dài khoảng QT | 16 (5%) | 11 (3%) |
Nhịp tim chậm | 13 (4%) | 16 (4%) |
Đau đầu | 11 (3%) | 14 (4%) |
Táo bón | 8 (2%) | 11 (3%) |
- Trong các nghiên cứu lâm sàng, tần suất của các tác dụng không mong muốn báo cáo dưới đây được đánh giá là có liên quan đến điều trị hoặc không rõ nguyên nhân, xảy ra sau khi dùng palonosetron cho người lớn đồng thời với các thuốc trước và trong khi phẫu thuật bao gồm cả những thuốc liên quan đến gây mê:
+ Tim mạch: 1%: kéo dài khoảng QT, nhịp xoang chậm, nhịp tim nhanh; <1%: giảm áp suất máu, hạ huyết áp, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, ngoại tâm thất, phù nề toàn thân, giảm biên độ sóng T trong điện tâm đồ (ECG), giảm tiểu cầu. Tần suất xuất hiện của các tác dụng không mong muốn này không khác biệt với nhóm giả dược.
+ Da liễu: 1%: ngứa.
+ Hệ tiêu hóa: 1%: đầy hơi; <1%: khô miệng, đau bụng trên, tăng tiết nước bọt, khó tiêu, tiêu chảy, giảm khả năng nhu động ruột, chán ăn.
+ Toàn thân: <1%: ớn lạnh.
+ Gan: 1%: tăng AST và/ hoặc ALT; <1%: tăng men gan.
+ Chuyển hóa: hạ kali huyết, chán ăn.
+ Thần kinh: chóng mặt.
+ Hô hấp: <1%: giảm thông khí, co thắt thanh quản.
+ Hệ tiết niệu: ứ đọng nước tiểu.
- Những tác dụng không mong muốn sau được ghi nhận trong quá trình lưu hành của palonosetron. Vì các tác dụng này được báo cáo ngẫu nhiên từ nhóm đối tượng không rõ nên không thể ước tính được tần suất và mối tương quan với thuốc.
- Các trường hợp rất hiếm gặp (<1/10000) các trường hợp quá mẫn bao gồm sốc phản vệ và phản ứng tại vị trí tiêm (bỏng rát, cứng, khó chịu và đau) đã được báo cáo sau khi dùng palonosetron 0,25mg để phòng ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu.
- Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi quá liều palonosetron. Các trường hợp quá liều cần được chăm sóc hỗ trợ.
- 50 bệnh nhân ung thư được cho dùng palonosetron liều 90 mcg/kg (tương đương liều 6mg) như một phần trong nghiên cứu liều lượng thuốc. Liều này gấp xấp xỉ 25 lần liều khuyến cáo 0,25mg. Nhóm dùng liều này có tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn tương đương với những nhóm dùng liều khác và không có tác dụng không mong muốn liên quan đến liều được phát hiện.
- Nghiên cứu về thẩm phân chưa được thực hiện. Tuy nhiên, vì thể tích phân bố lớn, việc thẩm phân hầu như không có hiệu quả với trường hợp quá liều. Liều gây chết với chuột cống và chuột nhắt là 30 mg/kg (947 và 474 lần liều dùng cho người ở chuột cống và chuột nhắt tính theo diện tích bề mặt cơ thể).
- Các dấu hiệu chính của quá liều là co giật, thở hổn hển, xanh tím tái và ngã quỵ.
