Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:

• Phản ứng quá mẫn:

• Các phản ứng quá mẫn (bao gồm cả sốc) (phản vệ/dạng phản vệ) nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tazopelin 2,25g. Những phản ứng này có khả năng xảy ra nhiều ở những người có tiền sử quá mẫn với penicillin, cephalosporin hoặc với carbapenem hoặc có tiền sử nhạy cảm với nhiều chất gây dị ứng. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Tazopelin 2,25g, nên tìm hiểu kỹ về các phản ứng quá mẫn trước đó. Nếu một phản ứng dị ứng xảy ra, nên ngừng sử dụng Tazopelin 2,25g và áp dụng liệu pháp thích hợp.

• Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở da:

• Tazopelin 2,25g có thể gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở da, như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì da nhiễm độc, phản ứng do thuốc làm tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân và hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính. Nếu bệnh nhân có biểu hiện da phát ban, họ cần được theo dõi chặt chẽ và ngừng sử dụng Tazopelin 2,25g nếu các tổn thương tiến triển.

• Phản ứng bất lợi về huyết học:

+ Các biểu hiện xuất huyết đã xảy ra ở một số bệnh nhân đang dùng thuốc β-lactam, bao gồm cả piperacillin. Những phản ứng này đôi khi có liên quan đến bất thường của các xét nghiệm đông máu như thời gian đông máu, kết tập tiểu cầu và thời gian prothrombin và có khả năng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân suy thận. Nếu các biểu hiện xuất huyết xảy ra, nên ngừng sử dụng Tazopelin 2,25g và điều trị thích hợp.

+ Giảm bạch cầu/giảm bạch cầu trung tính liên quan đến sử dụng Tazopelin 2,25g dường như có thể hồi phục và xảy ra thường xuyên nhất khi sử dụng kéo dài.

+ Nên đánh giá định kỳ chức năng tạo máu, đặc biệt là với liệu pháp kéo dài, tức là ≥ 21 ngày (xem phần 10. Tác dụng không mong muốn).

• Phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương:

• Cũng như các penicillin khác, Tazopelin 2,25g có thể gây kích thích thần kinh cơ hoặc co giật. Bệnh nhân dùng liều cao hơn, đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy thận có thể có nguy cơ cao hơn xảy ra các phản ứng bất lợi hệ thần kinh trung ương. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận hoặc động kinh đối với các dấu hiệu và triệu chứng của kích thích thần kinh cơ hoặc co giật (xem phần Tác dụng không mong muốn).

• Nhiễm độc thận ở bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng:

+ Việc sử dụng Tazopelin 2,25g được phát hiện là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với suy thận và có liên quan đến việc phục hồi chức năng thận chậm so với các thuốc kháng khuẩn β-lactam khác trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có kiểm soát ở bệnh nhân bị bệnh nặng (xem phần 10. Tác dụng không mong muốn). Dựa trên nghiên cứu này, các lựa chọn điều trị thay thế nên được xem xét ở dân số có bệnh nặng. Nếu các lựa chọn điều trị thay thế không đầy đủ hoặc không có sẵn, theo dõi chức năng thận khi điều trị bằng Tazopelin 2,25g (xem phần 4. Liều dùng và cách dùng).

+ Sử dụng kết hợp piperacillin/tazobactam và vancomycin có thể liên quan đến việc tăng tỷ lệ tổn thương thận cấp tính (xem phần 9.1. Tương tác của thuốc).

• Ảnh hưởng đến chất điện giải:

• Tazopelin 2,25g chứa 108 mg natri trong mỗi lọ thuốc, tương đương 5,4% lượng khuyến cáo tối đa thu nhận vào mỗi ngày của WHO là 2 g natri cho người lớn. Điều này nên được xem xét khi điều trị bệnh nhân cần hạn chế lượng muối ăn vào. Việc theo dõi chất điện giải định kỳ nên được thực hiện ở những bệnh nhân có trữ lượng kali thấp và khả năng hạ kali máu nên được lưu ý với những bệnh nhân có khả năng dự trữ kali thấp và đang điều trị bằng thuốc lợi tiểu hoặc liệu pháp gây độc tế bào.

• Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile:

+ Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile (CDAD) đã được báo cáo khi sử dụng gần như tất cả các chất kháng khuẩn, bao gồm Tazopelin 2,25g và có thể ở mức độ nghiêm trọng từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng gây tử vong. Điều trị bằng các chất kháng khuẩn làm thay đổi hệ sinh vật bình thường của đại tràng dẫn đến sự phát triển quá mức của C. difficile.

+ C. difficile tạo ra độc tố A và B góp phần vào sự tiến triển của CDAD. Các chủng C. difficile sản xuất các độc tố này, gây tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, vì các bệnh nhiễm trùng này có thể kháng lại các liệu pháp kháng khuẩn và có thể phải phẫu thuật cắt bỏ trực tràng. CDAD phải được xem xét ở tất cả các bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi sử dụng thuốc kháng khuẩn. Đánh giá cẩn thận tiền sử bệnh là cần thiết vì CDAD đã được báo cáo xảy ra trong hơn hai tháng sau khi dùng thuốc kháng khuẩn.

+ Nếu nghi ngờ hoặc xác nhận CDAD, có thể cần ngưng sử dụng thuốc kháng khuẩn đang sử dụng không kháng lại C. difficile. Điều trị bằng chất lỏng và chất điện giải thích hợp, bổ sung protein, kháng sinh điều trị C. difficile và đánh giá phẫu thuật nên được đưa ra theo đánh giá lâm sàng.

• Sự phát triển các vi khuẩn kháng thuốc:

• Việc kê đơn Tazopelin 2,25g trong trường hợp không nhiễm trùng do vi khuẩn đã được chứng minh hoặc nghi ngờ mạnh, không mang lại lợi ích cho bệnh nhân và làm tăng nguy cơ phát triển vi khuẩn kháng thuốc.

• Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:
  • Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:

• Piperacillin và tazobactam qua nhau thai ở người. Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu của piperacillin và/hoặc tazobactam ở phụ nữ mang thai để báo cáo nguy cơ dị tật bẩm sinh và sảy thai nghiêm trọng liên quan đến thuốc. Không thấy bất thường về cấu trúc của bào thai ở chuột cống hoặc chuột nhắt khi dùng piperacillin/tazobactam đường tĩnh mạch trong quá trình hình thành cơ quan tương ứng với liều gấp 1 – 2 lần và gấp 2 – 3 lần liều piperacillin và tazobactam ở người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg/m²). Tuy nhiên, nhiễm độc thai nhi khi có độc tính trên chuột mẹ đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu độc tính tiến triển trong/sau sinh được thực hiện trên chuột cống (tiêm trong màng bụng trước khi giao phối và trong suốt thời gian mang thai hoặc từ ngày mang thai thứ 17 đến ngày cho bú thứ 21) với liều ít hơn so với liều khuyến cáo tối đa mỗi ngày ở người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg/m²).
• Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn xảy ra dị tật bẩm sinh và sẩy thai nghiêm trọng trong dân số được chỉ định dùng thuốc. Trong dân số Hoa Kỳ, nguy cơ tiềm ẩn ước tính xảy ra các dị tật bẩm sinh và sảy thai nghiêm trọng trong thời kỳ mang thai được xác định trong lâm sàng lần lượt là 2 – 4% và 15 – 20%.

• Thời kỳ cho con bú:

• Piperacillin được bài tiết qua sữa mẹ; nồng độ tazobactam trong sữa mẹ chưa được nghiên cứu. Chưa có thông tin về ảnh hưởng của piperacillin và tazobactam đối với trẻ bú sữa mẹ hoặc việc sản xuất sữa. Lợi ích phát triển và sức khỏe của việc cho con bú nên được cân nhắc với việc dùng Tazopelin 2,25g cho người mẹ và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào từ Tazopelin 2,25g đối với trẻ bú mẹ hoặc từ bệnh tiềm ẩn của người mẹ.

• Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy:

• Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.

• Tương tác, tương kỵ của thuốc:

• Tương tác của thuốc:

* Các aminoglycosid:

• Piperacillin có thể làm bất hoạt các aminoglycosid bằng cách chuyển aminoglycosid thành các amid trơ về mặt vi sinh.
• Bất hoạt in vivo:

+ Khi dùng các aminoglycosid kết hợp với piperacillin cho bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm tách máu, nồng độ của aminoglycosid (đặc biệt là tobramycin) có thể giảm đáng kể và cần được theo dõi.

+ Sử dụng nối tiếp Tazopelin 2,25g và tobramycin cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ đến trung bình đã được chứng minh làm giảm nhẹ nồng độ tobramycin trong huyết thanh nhưng không cần điều chỉnh liều.

• Bất hoạt in vitro:
• Do sự bất hoạt in vitro của aminoglycosid bởi piperacillin, Tazopelin 2,25g và aminoglycosid được khuyến cáo dùng riêng. Tazopelin 2,25g và aminoglycosid nên được hoàn nguyên, pha loãng và dùng riêng khi chỉ định điều trị đồng thời với aminoglycosid.

* Probenecid:

• Probenecid dùng đồng thời với Tazopelin 2,25g kéo dài thời gian bán thải của piperacillin là 21% và đối với tazobactam là 71% vì probenecid ức chế bài tiết của cả piperacillin và tazobactam ở ống thận. Không nên dùng đồng thời probenecid với Tazopelin 2,25g trừ khi lợi ích lớn hơn rủi ro.

* Vancomycin:

• Các nghiên cứu đã phát hiện tăng tỷ lệ tổn thương thận cấp tính ở bệnh nhân dùng đồng thời piperacillin/tazobactam và vancomycin so với vancomycin đơn trị (xem phần 6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Theo dõi chức năng thận ở bệnh nhân dùng đồng thời piperacillin/tazobactam và vancomycin.
• Không có tương tác dược động học đã được ghi nhận giữa piperacillin/tazobactam và vancomycin.

* Thuốc chống đông máu:

• Các thông số đông máu nên được kiểm tra thường xuyên hơn và được theo dõi đều đặn trong khi sử dụng đồng thời liều cao của heparin, thuốc chống đông đường uống hoặc các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến hệ thống đông máu hoặc chức năng của tiểu cầu (xem phần 6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

* Vecuronium:

• Piperacillin khi được sử dụng đồng thời với vecuronium có liên quan đến việc kéo dài sự phong bế thần kinh cơ của vecuronium. Tazopelin 2,25g có thể gây ra ảnh hưởng tương tự nếu được dùng cùng với vecuronium. Do cơ chế hoạt động tương tự, có thể dự đoán tác động phong bế thần kinh cơ do bất kỳ thuốc giãn cơ không khử cực nào đều có thể kéo dài khi có sự hiện diện của piperacillin. Theo dõi các phản ứng bất lợi liên quan đến phong bế thần kinh cơ.

* Methotrexat:

• Chưa có nhiều dữ liệu cho thấy việc dùng đồng thời methotrexat và piperacillin có thể làm giảm độ thanh thải của methotrexat do cạnh tranh bài tiết ở thận. Tác động của tazobactam đối với việc đào thải methotrexat chưa được đánh giá. Nếu điều trị đồng thời là cần thiết, cần thường xuyên theo dõi nồng độ methotrexat trong huyết thanh cũng như các dấu hiệu và triệu chứng độc tính do methotrexat.

* Tác động trên các xét nghiệm cận lâm sàng:

• Đã có báo cáo kết quả xét nghiệm dương tính sử dụng thử nghiệm Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA ở những bệnh nhân dùng piperacillin/tazobactam đường tiêm, những bệnh nhân này sau đó được phát hiện là không bị nhiễm Aspergillus. Phản ứng chéo với các polysaccharid không Aspergillus và polyfuranose với xét nghiệm Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA đã được báo cáo. Do đó, kết quả xét nghiệm dương tính ở bệnh nhân dùng piperacillin/tazobactam nên được giải thích thận trọng và được xác định bằng các phương pháp chẩn đoán khác.
• Cũng như các penicillin khác, việc sử dụng Tazopelin 2,25g có thể dẫn đến phản ứng dương tính giả với glucose trong nước tiểu bằng phương pháp khử đồng. Nên sử dụng các xét nghiệm glucose dựa trên phương pháp oxy hóa glucose bằng enzym.

• Tương kỵ của thuốc:

• Tazopelin 2,25g không được trộn lẫn với các chế phẩm thuốc khác ngoại trừ các dung dịch ở mục

• 4.2 Cách dùng:

• Bất cứ khi nào sử dụng piperacillin/tazobactam đồng thời với một loại kháng sinh khác (ví dụ: aminoglycosid), các thuốc phải được sử dụng riêng biệt. In vitro, việc trộn kháng sinh beta-lactam với một aminoglycosid có thể dẫn đến bất hoạt aminoglycosid đáng kể.
• Không nên trộn piperacillin/tazobactam với các chất khác trong một ống tiêm hoặc chai tiêm truyền do tính tương thích chưa được chứng minh.
• Dung dịch Ringer lactat không tương thích với piperacillin/tazobactam.
• Do không ổn định hóa học, không nên sử dụng piperacillin/tazobactam trong các dung dịch chứa natri bicarbonat và các dung dịch làm thay đổi pH đáng kể.
• Không nên thêm piperacillin/tazobactam vào các chế phẩm từ máu hoặc chất thủy phân albumin.

• Tác dụng không mong muốn:

* Thực nghiệm từ thử nghiệm lâm sàng:

• Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, các tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.
• Thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân người lớn:
• Trong các nghiên cứu lâm sàng ban đầu, 2621 bệnh nhân trên toàn thế giới đã được điều trị bằng piperacillin/tazobactam trong các thử nghiệm giai đoạn 3. Trong các thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu quan trọng ở Bắc Mỹ (n = 830 bệnh nhân), 90% các tác dụng phụ được báo cáo là nhẹ đến trung bình và thoáng qua. Tuy nhiên, trong 3,2% bệnh nhân được điều trị trên toàn thế giới, phải ngừng sử dụng piperacillin/tazobactam vì các tác dụng phụ chủ yếu liên quan đến da (1,3%), bao gồm phát ban và ngứa; hệ tiêu hóa (0,9%), bao gồm tiêu chảy, buồn nôn và nôn và phản ứng dị ứng (0,5%).

Bảng 3. Phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu piperacillin/tazobactam

• Các thử nghiệm viêm phổi mắc phải trong bệnh viện:

+ Hai thử nghiệm nhiễm trùng đường hô hấp dưới mắc phải ở bệnh viện đã được tiến hành. Trong một nghiên cứu, 222 bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin/tazobactam trong một phát đồ liều dùng 4,5 g mỗi 6 giờ kết hợp với một aminoglycosid và 215 bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin (500 mg/500 mg mỗi 6 giờ) kết hợp với một aminoglycosid. Trong thử nghiệm này, các tác dụng phụ xuất hiện trong điều trị đã được báo cáo bởi 402 bệnh nhân, 204 (91,9%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 198 (92,1%) trong nhóm imipenem/cilastatin. 25 bệnh nhân (11,0%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 14 bệnh nhân (6,5%) trong nhóm imipenem/cilastatin (p > 0,05) đã ngừng điều trị do một tác dụng phụ.

+ Thử nghiệm thứ hai sử dụng một phát đồ dùng thuốc 3,375 g mỗi 4 giờ với một aminoglycosid.

Bảng 4. Phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng piperacillin/tazobactam dùng với aminoglycosid ^a

• Các thử nghiệm khác: độc thận.
• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có kiểm soát ở 1200 bệnh nhân người lớn bị bệnh nặng, piperacillin/tazobactam được phát hiện là một yếu tố nguy cơ gây suy thận (tỷ lệ chênh lệch 1,7, CI 95%, 1,18 đến 2,43) và liên quan đến việc phục hồi chức năng thận chậm nếu như đối chiếu với các thuốc kháng khuẩn β-lactam khác (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Các biến cố bất lợi trong xét nghiệm (đã được thấy trong các thử nghiệm lâm sàng):

+ Trong các thử nghiệm được báo cáo, bao gồm cả nhiễm trùng đường hô hấp dưới mắc phải ở bệnh viện trong đó sử dụng liều piperacillin/tazobactam cao hơn kết hợp với một aminoglycosid, các thay đổi trong thông số xét nghiệm bao gồm:

++ Huyết học: giảm hemoglobin và hematocrit, giảm tiểu cầu, tăng đếm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân này đã ngưng điều trị, một số có các triệu chứng toàn thân đi kèm (như: sốt, rùng mình, ớn lạnh).

++ Đông máu: xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính, kéo dài thời gian prothrombin, kéo dài thời gian thromboplastin từng phần.

++ Gan: tăng thoáng qua AST (SGOT), ALT (SGPT), phosphatase kiềm, bilirubin.

++ Thận: tăng creatinin huyết thanh, ure nitrogen máu.

+ Các biến cố xét nghiệm bổ sung bao gồm các bất thường về chất điện giải (tức là tăng và giảm natri, kali và canxi), tăng đường huyết, giảm tổng số protein hoặc albumin, giảm glucose máu, tăng gamma-glutamyltransferase, hạ kali máu và kéo dài thời gian chảy máu.

• Các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em:

+ Các nghiên cứu của piperacillin/tazobactam ở bệnh nhân trẻ em cho thấy một dữ liệu an toàn tương tự như đã thấy ở người lớn.

+ Trong một thử nghiệm lâm sàng theo thời gian, ngẫu nhiêu, có đối chứng, nhãn mở ở bệnh nhân trẻ em từ 2 đến 12 tuổi, bị nhiễm trùng trong ổ bụng (bao gồm cả viêm ruột thừa và/hoặc viêm phúc mạc), 273 bệnh nhân đã được điều trị với piperacillin/tazobactam (112,5 mg/kg dùng đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ) và 269 bệnh nhân được điều trị với cefotaxim (50 mg/kg) kèm với metronidazol (7,5 mg/kg) mỗi 8 giờ. Trong thử nghiệm này, các tác dụng phụ xuất hiện trong điều trị đã được báo cáo ở 146 bệnh nhân, 73 (26,7%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 73 (27,1%) trong nhóm cefotaxim/metronidazol. 6 bệnh nhân (2,2%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 5 bệnh nhân (1,9%) trong nhóm cefotaxim/metronidazol đã ngừng điều trị do một tác dụng phụ.

+ Trong một nghiên cứu hồi cứu, đoàn hệ, 140 bệnh nhân trẻ em từ 2 tháng đến dưới 18 tuổi bị viêm phổi mắc phải trong bệnh viện đã được điều trị bằng piperacillin/tazobactam và 267 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đối chứng (bao gồm ticarcillin-clavulanat, carbapenem, ceftazidim, cefepim hoặc ciprofloxacin). Tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng nhìn chung tương tự nhau giữa nhóm piperacillin/tazobactam và nhóm thuốc đối chứng, bao gồm bệnh nhân từ 2 tháng đến 9 tháng được điều trị bằng piperacillin/tazobactam 90 mg/kg IV mỗi 6 giờ và bệnh nhân lớn hơn 9 tháng và dưới 18 tuổi được điều trị bằng piperacillin/tazobactam 112,5 mg/kg IV mỗi 6 giờ.

* Các biến cố khi thuốc lưu hành trên thị trường:

• Ngoài các phản ứng bất lợi của thuốc được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng trong Bảng 3 và Bảng 4, các phản ứng bất lợi sau đây đã được xác định trong quá trình lưu hành piperacillin/tazobactam. Do các phản ứng này được báo cáo tự phát từ một tập hợp dân số không rõ quy mô, nên không phải lúc nào cũng có thể ước tính tỷ lệ xuất hiện của tác dụng phụ hoặc thiết lập một mối quan hệ nhân quả do phơi nhiễm thuốc.

+ Gan mật: viêm gan, vàng da.

+ Máu: thiếu máu tán huyết, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu.

+ Miễn dịch: phản ứng quá mẫn, phản ứng phản vệ/dạng phản vệ (bao gồm cả sốc).

+ Thận: viêm thận kẽ.

+ Các rối loạn hệ thần kinh: co giật.

+ Các rối loạn tâm thần: mê sảng.

+ Hô hấp: viêm phổi tăng bạch cầu ái toan.

+ Da và cấu trúc da: hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens – Johnson, hoại tử biểu bì da nhiễm độc, hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS), hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), viêm da tróc vảy.

* Các biến cố bổ sung với piperacillin:

Các phản ứng bất lợi sau đây cũng đã được báo cáo đối với piperacillin đường tiêm:

– Xương: kéo dài thời gian giãn cơ (xem phần Tương tác của thuốc).

• Quá liều và cách xử trí:

• Quá liều:

• Đã có báo cáo về quá liều piperacillin/tazobactam khi lưu hành thuốc trên thị trường. Đa số các trường hợp quá liều này bị buồn nôn, nôn và tiêu chảy, những triệu chứng này cũng được báo cáo với liều khuyến cáo thông thường. Bệnh nhân có thể dễ bị kích thích thần kinh cơ hoặc co giật nếu dùng liều đường tĩnh mạch cao hơn liều khuyến cáo (đặc biệt ở bệnh nhân có suy thận) (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Cách xử trí khi dùng thuốc quá liều:
• Điều trị hỗ trợ và triệu chứng theo các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân. Nồng độ của cả piperacillin hoặc tazobactam quá cao trong huyết thanh có thể được giảm bằng cách thẩm tách máu. Sau khi dùng một liều duy nhất 3,375 g piperacillin/tazobactam, tỷ lệ % của piperacillin và tazobactam được loại bỏ bằng thẩm tách máu lần lượt khoảng 31% và 39%.

báo và thận trọng khi dùng thuốc).

– Theo dõi chức năng thận ở bệnh nhân dùng đồng thời piperacillin/tazobactam và vancomycin.

– Không có tương tác dược động học đã được ghi nhận giữa piperacillin/tazobactam và vancomycin.

* Thuốc chống đông máu:

Các thông số đông máu nên được kiểm tra thường xuyên hơn và được theo dõi đều đặn trong khi sử dụng đồng thời liều cao của heparin, thuốc chống đông đường uống hoặc các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến hệ thống đông máu hoặc chức năng của tiểu cầu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

* Vecuronium:

Piperacillin khi được sử dụng đồng thời với vecuronium có liên quan đến việc kéo dài sự phong bế thần kinh cơ của vecuronium. Tazopelin 2,25g có thể gây ra ảnh hưởng tương tự nếu được dùng cùng với vecuronium. Do cơ chế hoạt động tương tự, có thể dự đoán tác động phong bế thần kinh cơ do bất kỳ thuốc giãn cơ không khử cực nào đều có thể kéo dài khi có sự hiện diện của piperacillin. Theo dõi các phản ứng bất lợi liên quan đến phong bế thần kinh cơ.

* Methotrexat:

• Chưa có nhiều dữ liệu cho thấy việc dùng đồng thời methotrexat và piperacillin có thể làm giảm độ thanh thải của methotrexat do cạnh tranh bài tiết ở thận. Tác động của tazobactam đối với việc đào thải methotrexat chưa được đánh giá. Nếu điều trị đồng thời là cần thiết, cần thường xuyên theo dõi nồng độ methotrexat trong huyết thanh cũng như các dấu hiệu và triệu chứng độc tính do methotrexat.

* Tác động trên các xét nghiệm cận lâm sàng:

• Đã có báo cáo kết quả xét nghiệm dương tính sử dụng thử nghiệm Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA ở những bệnh nhân dùng piperacillin/tazobactam đường tiêm, những bệnh nhân này sau đó được phát hiện là không bị nhiễm Aspergillus. Phản ứng chéo với các polysaccharid không Aspergillus và polyfuranose với xét nghiệm Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA đã được báo cáo. Do đó, kết quả xét nghiệm dương tính ở bệnh nhân dùng piperacillin/tazobactam nên được giải thích thận trọng và được xác định bằng các phương pháp chẩn đoán khác.
• Cũng như các penicillin khác, việc sử dụng Tazopelin 2,25g có thể dẫn đến phản ứng dương tính giả với glucose trong nước tiểu bằng phương pháp khử đồng. Nên sử dụng các xét nghiệm glucose dựa trên phương pháp oxy hóa glucose bằng enzym.

• Tương kỵ của thuốc:

• Tazopelin 2,25g không được trộn lẫn với các chế phẩm thuốc khác ngoại trừ các dung dịch ở mục 4.2 Cách dùng.
• Bất cứ khi nào sử dụng piperacillin/tazobactam đồng thời với một loại kháng sinh khác (ví dụ: aminoglycosid), các thuốc phải được sử dụng riêng biệt. In vitro, việc trộn kháng sinh beta-lactam với một aminoglycosid có thể dẫn đến bất hoạt aminoglycosid đáng kể.
• Không nên trộn piperacillin/tazobactam với các chất khác trong một ống tiêm hoặc chai tiêm truyền do tính tương thích chưa được chứng minh.
• Dung dịch Ringer lactat không tương thích với piperacillin/tazobactam.
• Do không ổn định hóa học, không nên sử dụng piperacillin/tazobactam trong các dung dịch chứa natri bicarbonat và các dung dịch làm thay đổi pH đáng kể.
• Không nên thêm piperacillin/tazobactam vào các chế phẩm từ máu hoặc chất thủy phân albumin.

• Tác dụng không mong muốn:

* Thực nghiệm từ thử nghiệm lâm sàng:

• Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, các tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.
• Thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân người lớn:
• Trong các nghiên cứu lâm sàng ban đầu, 2621 bệnh nhân trên toàn thế giới đã được điều trị bằng piperacillin/tazobactam trong các thử nghiệm giai đoạn 3. Trong các thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu quan trọng ở Bắc Mỹ (n = 830 bệnh nhân), 90% các tác dụng phụ được báo cáo là nhẹ đến trung bình và thoáng qua. Tuy nhiên, trong 3,2% bệnh nhân được điều trị trên toàn thế giới, phải ngừng sử dụng piperacillin/tazobactam vì các tác dụng phụ chủ yếu liên quan đến da (1,3%), bao gồm phát ban và ngứa; hệ tiêu hóa (0,9%), bao gồm tiêu chảy, buồn nôn và nôn và phản ứng dị ứng (0,5%).

Bảng 3. Phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu piperacillin/tazobactam

• Các thử nghiệm viêm phổi mắc phải trong bệnh viện:

+ Hai thử nghiệm nhiễm trùng đường hô hấp dưới mắc phải ở bệnh viện đã được tiến hành. Trong một nghiên cứu, 222 bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin/tazobactam trong một phát đồ liều dùng 4,5 g mỗi 6 giờ kết hợp với một aminoglycosid và 215 bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin (500 mg/500 mg mỗi 6 giờ) kết hợp với một aminoglycosid. Trong thử nghiệm này, các tác dụng phụ xuất hiện trong điều trị đã được báo cáo bởi 402 bệnh nhân, 204 (91,9%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 198 (92,1%) trong nhóm imipenem/cilastatin. 25 bệnh nhân (11,0%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 14 bệnh nhân (6,5%) trong nhóm imipenem/cilastatin (p > 0,05) đã ngừng điều trị do một tác dụng phụ.

+ Thử nghiệm thứ hai sử dụng một phát đồ dùng thuốc 3,375 g mỗi 4 giờ với một aminoglycosid.

Bảng 4. Phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng piperacillin/tazobactam dùng với aminoglycosid ^a

• Các thử nghiệm khác: độc thận.
• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có kiểm soát ở 1200 bệnh nhân người lớn bị bệnh nặng, piperacillin/tazobactam được phát hiện là một yếu tố nguy cơ gây suy thận (tỷ lệ chênh lệch 1,7, CI 95%, 1,18 đến 2,43) và liên quan đến việc phục hồi chức năng thận chậm nếu như đối chiếu với các thuốc kháng khuẩn β-lactam khác (xem phần 6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Các biến cố bất lợi trong xét nghiệm (đã được thấy trong các thử nghiệm lâm sàng):

+ Trong các thử nghiệm được báo cáo, bao gồm cả nhiễm trùng đường hô hấp dưới mắc phải ở bệnh viện trong đó sử dụng liều piperacillin/tazobactam cao hơn kết hợp với một aminoglycosid, các thay đổi trong thông số xét nghiệm bao gồm:

++ Huyết học: giảm hemoglobin và hematocrit, giảm tiểu cầu, tăng đếm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân này đã ngưng điều trị, một số có các triệu chứng toàn thân đi kèm (như: sốt, rùng mình, ớn lạnh).

++ Đông máu: xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính, kéo dài thời gian prothrombin, kéo dài thời gian thromboplastin từng phần.

++ Gan: tăng thoáng qua AST (SGOT), ALT (SGPT), phosphatase kiềm, bilirubin.

++ Thận: tăng creatinin huyết thanh, ure nitrogen máu.

+ Các biến cố xét nghiệm bổ sung bao gồm các bất thường về chất điện giải (tức là tăng và giảm natri, kali và canxi), tăng đường huyết, giảm tổng số protein hoặc albumin, giảm glucose máu, tăng gamma-glutamyltransferase, hạ kali máu và kéo dài thời gian chảy máu.

• Các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em:

+ Các nghiên cứu của piperacillin/tazobactam ở bệnh nhân trẻ em cho thấy một dữ liệu an toàn tương tự như đã thấy ở người lớn.

+ Trong một thử nghiệm lâm sàng theo thời gian, ngẫu nhiêu, có đối chứng, nhãn mở ở bệnh nhân trẻ em từ 2 đến 12 tuổi, bị nhiễm trùng trong ổ bụng (bao gồm cả viêm ruột thừa và/hoặc viêm phúc mạc), 273 bệnh nhân đã được điều trị với piperacillin/tazobactam (112,5 mg/kg dùng đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ) và 269 bệnh nhân được điều trị với cefotaxim (50 mg/kg) kèm với metronidazol (7,5 mg/kg) mỗi 8 giờ. Trong thử nghiệm này, các tác dụng phụ xuất hiện trong điều trị đã được báo cáo ở 146 bệnh nhân, 73 (26,7%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 73 (27,1%) trong nhóm cefotaxim/metronidazol. 6 bệnh nhân (2,2%) trong nhóm piperacillin/tazobactam và 5 bệnh nhân (1,9%) trong nhóm cefotaxim/metronidazol đã ngừng điều trị do một tác dụng phụ.

+ Trong một nghiên cứu hồi cứu, đoàn hệ, 140 bệnh nhân trẻ em từ 2 tháng đến dưới 18 tuổi bị viêm phổi mắc phải trong bệnh viện đã được điều trị bằng piperacillin/tazobactam và 267 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đối chứng (bao gồm ticarcillin-clavulanat, carbapenem, ceftazidim, cefepim hoặc ciprofloxacin). Tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng nhìn chung tương tự nhau giữa nhóm piperacillin/tazobactam và nhóm thuốc đối chứng, bao gồm bệnh nhân từ 2 tháng đến 9 tháng được điều trị bằng piperacillin/tazobactam 90 mg/kg IV mỗi 6 giờ và bệnh nhân lớn hơn 9 tháng và dưới 18 tuổi được điều trị bằng piperacillin/tazobactam 112,5 mg/kg IV mỗi 6 giờ.

* Các biến cố khi thuốc lưu hành trên thị trường:

• Ngoài các phản ứng bất lợi của thuốc được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng trong Bảng 3 và Bảng 4, các phản ứng bất lợi sau đây đã được xác định trong quá trình lưu hành piperacillin/tazobactam. Do các phản ứng này được báo cáo tự phát từ một tập hợp dân số không rõ quy mô, nên không phải lúc nào cũng có thể ước tính tỷ lệ xuất hiện của tác dụng phụ hoặc thiết lập một mối quan hệ nhân quả do phơi nhiễm thuốc.

+ Gan mật: viêm gan, vàng da.

+ Máu: thiếu máu tán huyết, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu.

+ Miễn dịch: phản ứng quá mẫn, phản ứng phản vệ/dạng phản vệ (bao gồm cả sốc).

+ Thận: viêm thận kẽ.

+ Các rối loạn hệ thần kinh: co giật.

+ Các rối loạn tâm thần: mê sảng.

+ Hô hấp: viêm phổi tăng bạch cầu ái toan.

+ Da và cấu trúc da: hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens – Johnson, hoại tử biểu bì da nhiễm độc, hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS), hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), viêm da tróc vảy.

* Các biến cố bổ sung với piperacillin:

• Các phản ứng bất lợi sau đây cũng đã được báo cáo đối với piperacillin đường tiêm:
• Xương: kéo dài thời gian giãn cơ (xem phần 9.1. Tương tác của thuốc).

• Quá liều và cách xử trí:

• Quá liều:

• Đã có báo cáo về quá liều piperacillin/tazobactam khi lưu hành thuốc trên thị trường. Đa số các trường hợp quá liều này bị buồn nôn, nôn và tiêu chảy, những triệu chứng này cũng được báo cáo với liều khuyến cáo thông thường. Bệnh nhân có thể dễ bị kích thích thần kinh cơ hoặc co giật nếu dùng liều đường tĩnh mạch cao hơn liều khuyến cáo (đặc biệt ở bệnh nhân có suy thận) (xem phần 6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

• Cách xử trí khi dùng thuốc quá liều:

• Điều trị hỗ trợ và triệu chứng theo các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân. Nồng độ của cả piperacillin hoặc tazobactam quá cao trong huyết thanh có thể được giảm bằng cách thẩm tách máu. Sau khi dùng một liều duy nhất 3,375 g piperacillin/tazobactam, tỷ lệ % của piperacillin và tazobactam được loại bỏ bằng thẩm tách máu lần lượt khoảng 31% và 39%.